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siRNA减肥药的探索之路

肥胖是一种脂肪过量沉积引起的慢性复杂疾病。肥胖会增加患2型糖尿病和心脏病的风险,影响骨骼健康和生殖系统,并增加罹患癌症的风险。根据WHO的定义,成人BMI≥25时为超重,BMI≥30时为肥胖。据WHO统计,2022年有25亿成人(18 岁及以上)超重,其中8.9亿人为肥胖。

一、现有减肥药物

肥胖的初始治疗为饮食疗法、运动等,后续可以通过药物、手术等手段进行干预治疗。目前针对肥胖患者首选药物为GLP-1R激动剂,例如司美格鲁肽,替尔泊肽和利拉鲁肽。此类药物减重效果显著,Retatrutide在48周时即可减重22%。

然而GLP-1R激动剂并不完美,存在以下问题。第一,耐受性差,用药超过1年的患者不足50%,不良反应发生率在89%左右。

第二,减重过程肌肉流失,减掉的体重中三分之一为瘦体重(去脂体重)。

第三,停药后体重反弹严重,一年治疗后停药,平均恢复体重 11.6%。

为此业界寻找新靶点和新技术,解决GLP-1R激动剂不足。siRNA是近年热门的技术,基于碱基配对的原理,催化靶向mRNA的降解,通过递送手段实现长效干预。作为一种高效、长效和高成功率的技术,siRNA自2019年起开始被应用于减肥药领域。

二、siRNA减肥药研究之旅

  1. 1.TGF-β/cox-2

TGF-β/cox-2 siRNA 用于治疗肥胖起源于临床试验中的意外发现。

2020年10月,在STP705治疗isSCC临床IIa期试验中,高剂量组120µg受试者的病灶组织样本显示,皮下脂肪层变窄,可见脂肪组织坏死,提示STP705可能用于治疗肥胖。后续圣诺开展了临床前小猪模型POC,持续3周每周一次输注STP705,平均皮下厚度可明显减少。

2022年8月,圣诺启动1期临床,评估接受腹部整形术的成年受试者皮下注射STP705的安全性和耐受性。

研究方案包括3个治疗周期,间隔28天给药。每个治疗周期需要进行7次皮下注射,包括0.5ml及1.0ml剂量(每次注射)的STP705 120 μg、240 μg或360 μg以及1.0ml的安慰剂。患者双盲随机分组并在下腹部7个1cm2的区域进行注射。8名年龄在18至65岁的受试者接受了注射,并在手术后2天和7天进行了随访。从最后一轮注射后28天获得的全腹部去脂术切除标本中,采集了来自7个注射部位的组织样本,并在整个研究过程中进行安全性评估(包括LSR评估),且收集了全部的不良事件。通过对采集的组织样本进行盲法组织学分析来评估STP705的溶脂和炎症效应,并根据观察到的炎症反应程度对每个样本进行组织学评分。

2023年11月,圣诺在新闻稿中公开临床结果,STP705在所有剂量、浓度和体积下均具有良好的耐受性,极少出现局部皮肤反应(LSR),240 μg/1ml剂量下药效最佳。圣诺计划在2024年开启STP705 II期临床。

  1. 2.INHBE

2022年7月,Alnylam公司在Nature Communications发表研究,揭示抑制INHBE可用于治疗腹部肥胖。研究人员通过英国Biobank中36万人的外显子组序列,识别与WHRadjBMI(BMI调整后腰臀比)相关的基因。WHRadjBMI是一种腹部脂肪替代指标,并且与冠心病和2型糖尿病有关。研究结果表明,INHBE pLOF(预测功能丧失)变异与较低的 WHRadjBMI 相关。INHBE主要在肝脏中表达,编码抑制素 βE 亚基。体外研究显示,INHBE pLOF变异会导致分泌蛋白水平降低90%。INHBE pLOF 携带者具有良好的代谢特征,包括甘油三酯降低、HDL-C增加和空腹血糖降低。

2022年12月,Alnylam在研发日上正式披露INHBE研发项目。2023年12月,Alnylam在研发日上进一步披露了ALN-INHBE临床前研究数据,通过GalNAc siRNA在7天后能够显著降低NHP中INHBE蛋白水平。Alnylam计划在2024年确定INHBE候选化合物。

2023年9月,Wave公司在研发日披露了INHBE GalNAc siRNA项目。在小鼠模型上使用INHBE siRNA,5周内可以减轻16%体重, 显著减少内脏脂肪。Wave计划在2024年Q4确定候选化合物,2025年Q1启动临床试验。

2024年1月,上海舶望在其网站上公开了INHBE siRNA项目,目前仍处于临床前研究阶段。

2024年2月,Arrowhead公司在一季度电话会上,披露了INHBE siRNA项目ARO-INHBE。在小鼠模型上使用siRNA沉默INHBE后,可以减轻20%以上的体重。目前Arrowhead已经确定候选化合物,计划在2024年底提交CTA。

2024年6月,Arrowhead在ADA大会上披露了ARO-INHBE临床前数据。在DIO(饮食诱导肥胖)小鼠中,ARO-INHBE降低26%脂肪的同时,保持肌肉含量。

ARO-INHBED单药减重效果不及替尔泊肽,联合用药可降低替尔泊肽剂量。

在db/db小鼠中,ARO-INHBE能够产生类似效果。

此外,再生元最早在2020年开始布局INHBE siRNA项目,但一直未有进展更新,考虑到再生元与Alnylam自2018年起已经深度合作多年,INHBE siRNA可能已交由Alnylam进行研发。

  1. 3.GPR75

2021年7月,再生元在Science发表研究,通过对64 万人进行外显子测序,发现GPR75(G蛋白偶联受体75)基因拷贝突变杂合子个体的体重指数(BMI)较低,体重比没有突变的个体轻约 5.3 公斤,肥胖风险降低 54%,并显示出糖尿病相关参数的改善。在高脂饮食模型中,敲除GPR75 基因的小鼠能够抵抗高脂诱导体重增加(最高降低44%),并改善血糖水平。这些研究显示,抑制 GPR75 信号通路可能用于治疗为肥胖。

2024年1月,再生元在JP Morgan大会上,披露了GPR75siRNA体内试验数据,GPR75 siRNA可阻止高脂饮食的肥胖小鼠的体重和脂肪量增加,且无肌肉损失。

  1. 4.KHK

KHK,全称为己酮糖激酶,分为KHK-A和KHK-C,在果糖代谢中,可催化果糖生成果糖-1-磷酸(F1P),同时伴随着三磷酸腺苷(ATP)耗竭,ATP的消耗将导致活性氧(ROS)和尿酸(UA)的产生。F1P经aldolase B转换为DHAP和GA。GA被三糖激酶(Triok)磷酸化为GA3P, GA3P可以通过糖异生合成葡萄糖,此外GA3P还可以代谢成乳酸和丙酮酸,用于脂肪生成,显著提高新生脂质(DNL)的合成。

2020年12月,Alnylam首次在研发日上披露了KHK GalNAc siRNA药物ALN-KHK。

2023年3月,Alnylam启动1/2 期临床,评估 ALN-KHK对超重至肥胖健康志愿者和患有 2 型糖尿病的肥胖患者的作用。

2024年6月,Alnylam在ADA会议上公开了ALN-KHK中期结果。BMI 为 27-34.9 kg/m2的健康成年受试者按 3:1 的比例,随机接受单次皮下 ALN-KHK 或安慰剂治疗。在3个月内,评估了25、75、150、300 和 600 mg共5个剂量组,进行了9个月的随访。共有40名受试者入组(平均年龄为45.4岁,平均BMI 29.7kg/m 2;67.5%为男性)。数据截止,所有AE轻微可控。ALN-KHK 剂量增加与 FTT(果糖耐受测试) 后血清果糖曲线下面积 (AUC) 和尿液果糖分数的剂量和时间依赖性增加有关。初步数据显示,第85天服用300 mg时,血清果糖平均AUC(SD)从基线增加 178.0%(84.4%)。还观察到 FTT 后FGF21减少。

Alnylam计划在2024年启动ALN-KHK B部分研究。

  1. 5.其他靶点

此外还有一些冷门靶点,被用于研究减重,但以下药物仍处于临床前研究阶段。

药物

靶点

公司

披露时间

ASXL2 siRNA

ASXL2

Altamira Therapeutics

2023年5月

OLX702A

MARC1

OliX Pharmaceuticals

2023年6月

BF-114

SPTBN1

Bullfrogai

2023年12月

三、未来展望

  1. 1.联用GLP-1

从INHBE、GPR75等靶点公开的临床前数据看,减重效果有限,但能够最大程度减去脂肪,保留肌肉。因此,未来可以与GLP-1药物协同使用。治疗初期,GLP-1 与INHBE/GPR75 siRNA联合使用快速减重。由于INHBE/GPR75 siRNA加入,可以一定程度减少GLP-1剂量,进而降低不良反应发生率,提高药物耐受性。后续单独INHBE/GPR75 siRNA,利用siRNA长效特点,维持脂肪分解,防止体重反弹。

  1. 2.医美局部减脂

根据Rabin Research Report 2019年的调查报告显示,不同身体部位减脂市场宽阔,仅美国潜治疗人群高达3200万。传统侵入性方式如吸脂手术,存在皮肤松弛,术后恢复期长等问题,因此非侵入性治疗手段越来越受欢迎。siRNA药物(例如STP705)可以通过局部注射的方式,减少特定身体部位脂肪,通过长效方式,持续发挥作用。

目前siRNA减肥药进展缓慢,研发进度最快的为Alnylam的ALN-KHK,刚刚完成1期临床,其余药物仍处于临床前研究阶,预计最快2029年首款siRNA减肥药上市。

参考资料

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